Il circuito prescelto per la prima edizione della Targa Florio, chiamato Grande Circuito era lungo 148,823 Km da ripetersi 3 volte, e partiva da C. da Pistavecchia (Campofelice di Roccella) toccava Cerda paese, Caltavuturo, Castellana, Petralia Sottana, Petralia Soprana, Geraci, Castelbuono, Isnello, Collesano, per tornare in C. da Pistavecchia (Campofelice di Roccella). Il circuito è stato utilizzato per le prime sei edizioni della Targa Florio, dal 1906 al 1911 compresi, e una settima volta nel 1931 in cui, causa l'alluvione che colpì la zona nell'inverno 1930/31, il consueto tracciato fu impercorribile e il chilometraggio in tale occasione,risultò di 146,000 km in luogo dei 148,823 originali. La gara era un saliscendi continuo che portava le autovetture dal livello del mare fino a discrete altitudini per poi tornare al livello del mare, passando vicino le abitazioni dei paesi interessati dove la gente assistiva entusiasta e numerosa alla corsa. Si aveva soltanto un lungo rettilineo a disposizione, quello da Buonfornello a Campofelice, che permetteva ai piloti di manifestare tutta la potenza dei motori delle loro autovetture. Negli anni il percorso è cambiato diverse volte, infatti oltre al Grande Circuito, vi è anche un Medio Circuito delle Madonie, (108,000 km) che partiva da Cerda, toccava Caltavuturo, Polizzi, Collesano e Campofelice, per tornare a Cerda, utilizzato in 12 edizioni della Targa Florio negli anni compresi tra il 1919 ed il 1930. Vi era anche un Piccolo circuito delle Madonie (72,000 km) partiva dalle tribune di Cerda, toccava Cerda, Portella di Cascio, Portella di Sette Frati, Ponte Salito, bivio Caltavuturo, Scillato, bivio Polizzi Generosa, Portella di Mare, Collesano, Campofelice di Roccella, Bonfornello, per tornare alle tribune di Cerda. Il circuito è stato utilizzato per ben 32 edizioni della Targa Florio negli anni dal 1932 al 1936 e dal 1951 al 1977.
Da segnalare il fatto che negli anni 1937 (circuito di 5,260 km), 1938 (circuito di 5,720 km), 1939 e 1940 (circuito di 5,700 km), la gara si è svolta nei viali del celebre Parco della Favorita. Inoltre, le strade dell'intera isola sono state teatro della Targa Florio abbinata al Giro di Sicilia negli anni dal 1912 al 1914 e dal 1948 al 1950, per un totale di 6 edizioni, tutte con itinerari superiore al migliaio di chilometri (1.050 km negli anni dal 1912 al 1914 e 1.080 km negli anni dal 1948 al 1950). Nel triennio 1912-1914 il percorso si snodava da Palermo e, procedendo in senso orario, toccava Cefalù, Messina, Catania, Siracusa, Noto, Vittoria, Girgenti (l'odierna Agrigento), Castelvetrano, Mazara, Marsala, Trapani e tornava a Palermo. Nel triennio 1948-1950 l'itinerario (in senso antiorario) fu invece: Palermo, Trapani, Marsala, Castelvetrano, Sciacca, Agrigento, Caltanissetta, Enna, Gela, Ragusa, Noto, Siracusa, Catania, Messina, Cefalù e finalmente traguardo d'arrivo a Palermo. In due occasioni inoltre il Giro di Sicilia venne frazionato in due tappe, nel 1913 (prima tappa Palermo-Girgenti, seconda tappa Girgenti-Palermo) e nel 1914 (prima tappa Palermo-Siracusa, seconda tappa Siracusa-Palermo).
Purtroppo dopo aver dominato il periodo eroico dell' automobilismo degli anni venti e trenta, la gara venne sospesa negli anni della guerra e nel 1978 fu abolita per ragioni di sicurezza (anche la Targa Florio ha dovuto fare i conti con incidenti in gara,talvolta mortali come quello di Giulio Masetti, uscito fuori strada il 25 Aprile della 1926) e trasformata da gara di velocità in rally.